丙型肝炎動物模型的研究進(jìn)展

 肝細(xì)胞蛋白的微小差異對小鼠和人類丙型肝炎病毒復(fù)制有顯著影響，這些發(fā)現(xiàn)可能有助于建立小鼠感染模型。該報告由普林斯頓大學(xué)的研究人員領(lǐng)導(dǎo)，發(fā)表在《eLife》雜志上。

        *有超過7000萬人感染丙型肝炎病毒(HCV)，這使他們很可能患上肝癌或肝硬化。目前還沒有預(yù)防感染的疫苗，主要是因為這種病毒只會自然感染人類和黑猩猩，實驗室研究困難。

        分子生物學(xué)副教授Alexander Ploss實驗室的研究生Jenna Gaska說：“我們想更好地了解，丙型肝炎病毒在動物身上復(fù)制需要什么，這些知識可以幫助開發(fā)出改進(jìn)的動物模型，幫助我們研究病毒并開發(fā)出一種疫苗。”

        如果通過基因工程使老鼠產(chǎn)生人類蛋白質(zhì)，使病毒進(jìn)入肝細(xì)胞，那么它們可能會感染丙型肝炎病毒。然而，實際情況是，一旦進(jìn)入體內(nèi)，丙型肝炎病毒就不能復(fù)制，除非它的基因組被改變或者小鼠的免疫系統(tǒng)被抑制。

        在目前的研究中，Gaska和他的同事們研究了動物的抗感染性是否是由一種叫做親環(huán)蛋白A(cyclophilin A)的蛋白質(zhì)引起的，在人類中這種蛋白質(zhì)是HCV在宿主肝細(xì)胞內(nèi)復(fù)制所必需的。研究人員發(fā)現(xiàn)，老鼠版本比人類版本在促進(jìn)病毒復(fù)制方面效率要低得多。

        研究人員通過將老鼠版本變異得更像人類親環(huán)蛋白A，顯著提高了其在人類細(xì)胞中工作的能力?，F(xiàn)在，通過這些微小的變化，老鼠親環(huán)蛋白A可以促進(jìn)病毒復(fù)制，其水平與人類親環(huán)蛋白A相當(dāng)。

        Gaska說：“當(dāng)我們把這種‘人源化’的老鼠親環(huán)蛋白A注入肝癌細(xì)胞，我們發(fā)現(xiàn)通常不復(fù)制的丙型肝炎病毒，病毒復(fù)制增加。”

        Gaska和他的同事還測試了不同版本的親環(huán)蛋白A在鼠肝細(xì)胞中的含量，這些細(xì)胞中含有進(jìn)入和復(fù)制HCV所需的幾種其他蛋白質(zhì)。盡管人類親環(huán)蛋白A和其中一個突變體的添加對復(fù)制的影響大，但其水平仍遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于人類細(xì)胞中的水平。這表明，仍然需要額外的元素來允許丙型肝炎病毒在鼠細(xì)胞內(nèi)以及終在活鼠體內(nèi)大量復(fù)制。

        “找到所有元素將是我們未來工作的主題，我們希望將拓展研究丙型肝炎病毒和開發(fā)有效疫苗的免疫小鼠模型，”該研究的通訊作者Ploss說。

        德國TWINCORE實驗和臨床感染研究中心教授Thomas Pietschmann說：“這真的是一項非常有趣和令人興奮的研究，也是開發(fā)一種可馴服的HCV小動物模型的重要一步。有意思的是，人類親環(huán)蛋白也能增強丙型肝炎病毒在原代肝細(xì)胞中的感染和復(fù)制，當(dāng)然，終也會增強其在體內(nèi)的復(fù)制。此外，這些發(fā)現(xiàn)為深入研究親環(huán)蛋白A對丙型肝炎病毒依賴性的分子機制提供了新的機會。”

        原始出處：Gaska JM, Balev M, Ding Q, et al.Differences across cyclophilin A orthologs contribute to the host range restriction of hepatitis C virus. Elife. 2019 May 10;8.