Gene&Dev: 新研究揭示ATDC對(duì)于惡性胰腺癌發(fā)生的影響

在5月2日在線發(fā)表于Genes&Development雜志的一項(xiàng)研究揭示了這種致癌原因，以及ATDC在胰腺癌形成中的作用。

        “我們發(fā)現(xiàn)在胰腺細(xì)胞中刪除ATDC基因?qū)е铝诵∈竽Ｐ椭杏^察到腫瘤的形成”通訊作者Diane Simeone博士說(shuō)道：“我們認(rèn)為這種突變可以減緩癌癥的發(fā)展。”

        該研究的重點(diǎn)是胰腺中的腺泡細(xì)胞，它通過(guò)合作管道網(wǎng)絡(luò)分泌消化酶進(jìn)入小腸。這些相同的消化酶可使該組織受到低水平的損傷。作為回應(yīng)，腺泡細(xì)胞已經(jīng)進(jìn)化為易于切換回類似于其高生長(zhǎng)祖先的干細(xì)胞類型，這是它們與胰管細(xì)胞共有的特征。

        研究人員表示，這種再生能力是有代價(jià)的，因?yàn)檫@些細(xì)胞在獲得隨機(jī)DNA變化時(shí)容易發(fā)生癌變，包括已知可導(dǎo)致90%以上胰腺癌侵襲性生長(zhǎng)的KRAS基因。

        具體地，已知應(yīng)激的腺泡細(xì)胞暫時(shí)經(jīng)歷腺泡 - 導(dǎo)管化生或ADM，向原始細(xì)胞類型重新供應(yīng)細(xì)胞的步驟。這為第二次轉(zhuǎn)變?yōu)橐认偕掀?nèi)瘤變(PanIN)奠定了基礎(chǔ)，其中細(xì)胞在正常對(duì)照下不再增殖。

        在目前的研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)當(dāng)存在ATDC基因時(shí)，突變體KRAS和其他遺傳異常在100%的研究小鼠中誘發(fā)侵襲性胰腺癌，但是沒(méi)有相同的癌癥傾向小鼠缺乏該基因。 ATDC“敲除”小鼠中的腺泡細(xì)胞也沒(méi)有經(jīng)歷ADM或轉(zhuǎn)化為PanIN。

        為了更好地了解胰腺癌形成的早期步驟，研究小組通過(guò)用天竺葵素(一種損害胰腺組織的信號(hào)蛋白片段)處理它們來(lái)人工引起小鼠胰腺炎。 ATDC基因表達(dá)在損傷后沒(méi)有立即上升，但在幾天后增加，并且與腺泡細(xì)胞遺傳重編程為導(dǎo)管細(xì)胞前體所需的時(shí)間范圍一致。

        進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)證實(shí)，ATDC的表達(dá)觸發(fā)了β-連環(huán)蛋白，這是一種細(xì)胞信號(hào)蛋白，在接受正確的觸發(fā)后，會(huì)激活包含SOX9的基因。早期的研究將SOX9與導(dǎo)管干細(xì)胞的發(fā)展和PDA中的侵襲性生長(zhǎng)起來(lái)。與這項(xiàng)工作一致，目前的研究發(fā)現(xiàn)缺乏ATDC的細(xì)胞不能成為癌細(xì)胞是由于它們不能誘導(dǎo)SOX9表達(dá)。

        作者還檢測(cè)了來(lái)自12個(gè)人胰腺組織樣本的ADM病變中的ATDC表達(dá)。研究小組發(fā)現(xiàn)它在人類ADM病變中與β-連環(huán)蛋白和SOX9一起更活躍，并且在ADM轉(zhuǎn)變?yōu)槿艘认賹?dǎo)管腺癌期間其活化進(jìn)一步增加。

        Simeone說(shuō)，研究結(jié)果將ATDC，β連環(huán)蛋白，SOX9及其信號(hào)傳導(dǎo)分子確定為設(shè)計(jì)新的治療方法和胰腺癌預(yù)防策略的潛在目標(biāo)。